Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ноксафил®

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. Наименование лекарственного препарата

Ноксафил, 100 мг, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой

2. Качественный и количественный состав

Действующее вещество: позаконазол
Каждая таблетка кишечнорастворимая, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг позаконазола.
Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. Лекарственная форма

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой.
Таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «100» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

4. Клинические данные

4.1. Показания к применению.

Препарат Ноксафил показан к применению у взрослых для лечения следующих грибковых инфекций (см. раздел 5.1):

• инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью вышеперечисленных препаратов;
• фузариоз, рефрактерный к амфотерицину B, а также у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
• хромобластомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью итраконазола;
• окцидиоидомикоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, а также у пациентов с непереносимостью вышеперечисленных препаратов.

Термин «рефрактерность» означает, что наблюдается прогрессирование инфекции или не достигается улучшения после 7 дней (минимально) проведения лечения с помощью терапевтических доз эффективного противогрибкового средства (средств).

Ноксафил также может применяться для профилактики инвазивных грибковых инфекций у взрослых, например, у следующих групп пациентов:

• пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) или при миелодиспластических синдромах (МДС), которые могут вызывать длительную нейтропению, и при которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций;
• пациенты, которым была проведена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и которые получают иммуносупрессивную терапию в высоких дозах по поводу конфликта «трансплантат против хозяина»; у этих пациентов высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Информация по лечению орофарингеального кандидоза приводится в инструкции по медицинскому применению для препарата Ноксафил, суспензия для приема внутрь.

4.2. Режим дозирования и способ применения.

Ноксафил таблетки и Ноксафил суспензия для приема внутрь не являются взаимозаменяемыми формами, поскольку они имеют разные режимы дозирования, применение совместно с едой и итоговую концентрацию в плазме крови. Таким образом, следует соблюдать соответствующие конкретные режимы дозирования для каждой лекарственной формы.
Начинать терапию позаконазолом имеет право только врач, имеющий достаточный опыт ведения пациентов с грибковыми инфекциями, а также проведения вспомогательной терапии у пациентов из группы высокого риска, которым позаконазол назначают в профилактических целях.
Ноксафил также выпускается в форме суспензии для приема внутрь, в дозировке 40 мг/мл. Ноксафил таблетки является предпочтительной фармацевтической формой для достижения оптимальной концентрации активного вещества в плазме; именно таблетки обеспечивают достижение более высокого системного воздействия активного вещества, по сравнению с суспензией для приема внутрь.

Режим дозирования
Рекомендованные режимы дозирования представлены в Таблице 1.

Таблица 1:  Рекомендованные режимы дозирования в зависимости от показаний.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику позаконазола маловероятно, поэтому коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2).

Печеночная недостаточность
Данные о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническое заболевание печени в стадии С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола ограничены, однако было отмечено увеличение системного воздействия в плазме, по сравнению с таковым у испытуемых с нормальной функцией печени; но при этом коррекции дозы при заболеваниях печени не требуется (см. разделы 4.4. и 5.2.). Тем не менее, при заболеваниях печени данный препарат рекомендуется назначать с осторожностью, поскольку возможно увеличение концентрации позаконазола в плазме крови и времени полувыведения позаконазола.

Дети
Безопасность и эффективность препарата Ноксафил у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах 5.1 и 5.2., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования. Отсутствуют данные по применению у детей позаконазола в лекарственной форме в виде таблеток.

Способ применения
Для приема внутрь.
Ноксафил можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 5.2). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя толочь, жевать или ломать.

4.3. Противопоказания.

• Гиперчувствительность к позаконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма) (см. раздел 4.5).
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин, поскольку это может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и увеличению интервала QTс на ЭКГ и, в редких случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. разделы 4.4 и 4.5).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как симвастатин, ловастин и аторвастатин (в связи с риском повышения концентрации данных веществ в плазме крови и развития рабдомиолиза) (см. раздел 4.5).

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований (включая гистопатологию) с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований (включая гистопатологию) с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность
Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность
При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, общего билирубина в сыворотке крови и/или клинических признаков гепатита). Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей без прекращения приема препарата. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с нарушениями функции печени в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов (см. разделы 4.2., 5.2).

Контроль функции печени
Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии препаратом Ноксафил отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин).
Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Ноксафил.

Удлинение интервала QT
Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QTс (см. разделы 4.3., 4.4). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ноксафил пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTс,
• при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,
• при синусовой брадикардии,
• при диагностированной симптоматической аритмии,
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QTс (кроме тех, которые указаны в разделе 4.3).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния или кальция, и, при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Лекарственные взаимодействия
Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях (см. раздел 4.5).

Винкристиновая токсичность
Одновременное применение винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, было сопряжено с нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными реакциями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии (см. раздел 4.5).

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин
Концентрация позаконазола может значительно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза одновременного применения не превышает риска для пациента (см. раздел 4.5).

Мидазолам и другие бензодиазепины
В связи с риском развития длительной седации и возможного угнетения дыхательной функции одновременное применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), должно быть рассмотрено только в случае явной необходимости. Может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина, который метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 (см. раздел 4.5).

Дисфункция желудочно-кишечного тракта
Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможного обострения грибковой инфекции.

Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Ноксафил у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств на позаконазол
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5-дифосфата (УДФ) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) указанных путей метаболизма могут, соответственно, повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме.

Рифабутин
Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал максимальную концентрацию в плазме (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) позаконазола на 43% и 49% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента (см. также ниже о влиянии позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).

Эфавиренз
Эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижал C_max и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.

Фосампренавир
Фосампренавир: одновременное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо одновременное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное обострение грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки х 10 дней) снижал С_max и AUC позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки х 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние позаконазола на концентрацию фосампренавира при назначении фосампренавира с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин
Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал C_max и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды
При одновременном применении таблеток позаконазола с антацидными препаратами-блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы не наблюдалось клинически релевантного эффекта. При одновременном применении позаконазола с антацидными препаратами-блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы коррекции дозы позаконазола не требуется.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства
Позаконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, о чем более подробно указано ниже. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Если позаконазол применяют одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, которые предназначены для приема внутрь, и в отношении которых известно, что при увеличении их концентрации в плазме могут развиваться неприемлемые нежелательные реакции, то следует тщательно контролировать концентрации в плазме препаратов – субстратов CYP3A4 и/или своевременно выявлять нежелательные реакции и, при необходимости, осуществлять коррекцию дозы. Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействий препаратов с участием здоровых добровольцев, при этом у здоровых добровольцев была отмечена более высокая экспозиция позаконазола, по сравнению с пациентами, которые получали такую же дозу.
Влияние позаконазола на субстраты изофермента CYP3A4 у пациентов может быть несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, и оно может различаться у разных пациентов в связи с различиями в значениях экспозиции позаконазола у пациентов. Влияние одновременного применения позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме также может отличаться у разных пациентов.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4)
Одновременное применение позаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (субстраты изофермента CYP3A4) противопоказано, так как может привести к увеличению концентраций этих лекарственных средств в плазме с последующим удлинением интервала QTс и, в редких случаях, развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел 4.3).

Алкалоиды спорыньи
Позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению – эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано (см. раздел 4.3).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин)
Позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, так как повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. раздел 4.3).

Алкалоиды барвинка
Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение азольных противогрибковых средств, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными реакциями (см. раздел 4.4). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные реакции. Таким образом, применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.

Рифабутин
Позаконазол повышал C_max и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Сиролимус
При повторном введении позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (по 400 мг два раза в сутки, в течение 16 дней) отмечалось увеличение значений C_max и AUC сиролимуса (при однократном введении в дозе 2 мг), в среднем в 6,7 раза и в 8,9 раз (диапазон: от 3,1 до 17,5 раз), соответственно, у здоровых испытуемых.
Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагают, что оно будет различным, в связи с различной экспозицией позаконазола у разных пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточными концентрациями сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, которые снижаются до верхней границы обычного терапевтического диапазона, должны привлекать пристальное внимание, и следует анализировать клинические симптомы, лабораторные параметры и результаты биопсии тканей.

Циклоспорин
У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай с летальным исходом, когда развилась фатальная лейкоэнцефалопатия. При назначении позаконазола пациентам, принимающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать дозы циклоспорина.

Такролимус
Позаконазол повышал C_max и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев многократное применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало C_max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз) соответственно. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало C_max и AUC атазанавира в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз) соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или с атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение концентрации билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций и токсических реакций со стороны антиретровирусных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, во время их одновременного применения с позаконазолом.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4
Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней) у здоровых добровольцев повышает экспозицию (AUC) мидазолама (0,05 мг/кг массы тела, внутривенно) на 83%. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышает C_max и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в сутки), в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раз (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз), соответственно. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (по 400 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней) повышает C_max и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз), соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают C_max и AUC мидазолама, принимаемого внутрь (2 мг 1 раз в сутки) в 2,2 и в 4,5 раз соответственно. Кроме того, применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов, при одновременном применении.
В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама) (см. раздел 4.4).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)
При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие нежелательных реакций и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин
Применение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном применении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии.

Производные сульфонилмочевины
У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, принимающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Антиретровирусные препараты
Поскольку ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови.

Дети
Исследования взаимодействий позаконазола с другими лекарственными препаратами проводились только у взрослых пациентов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация.

Беременность
Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста, получающие терапию позаконазолом, должны использовать эффективные средства контрацепции. Позаконазол нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Лактация
Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс (см. раздел 5.3). Экскреция позаконазола с грудным молоком у женщин не изучена. Поэтому до начала терапии позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность
Позаконазол не оказывал влияния на фертильность у крыс-самцов при дозах до 180 мг/кг (что в 3,4 раза превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у человека после приема 300 мг позаконазола в форме таблеток), а также у крыс-самок при дозе до 45 мг/кг (что в 2,6 раза превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у человека после приема 300 мг позаконазола в форме таблеток).
Клинические данных о влиянии позаконазола на фертильность у человека отсутствуют.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Не проводилось исследований для оценки влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, такие как головокружение, сонливость и другие, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.

4.8. Нежелательные реакции.

Данные по безопасности были взяты преимущественно из исследований препарата в форме суспензии для приема внутрь.
Препарат в форме таблеток изучался у пациентов с ОМЛ и МДС, а также у пациентов после ТГСК с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или при подозрении на это состояние. Максимальная длительность экспозиции при использовании таблеток была меньше, чем при использовании суспензии для приема внутрь. Величина экспозиции в плазме при приеме таблеток была больше, чем при использовании суспензии для приема внутрь. Также при приеме таблеток нельзя исключить большую частоту нежелательных реакций.

Резюме профиля безопасности
Позаконазол в таблетках
Безопасность позаконазола в таблетках оценивали у 230 пациентов, включенных в опорное клиническое исследование. Пациенты были включены в несравнительное исследование фармакокинетики и безопасности позаконазола в таблетках при профилактике грибковых инфекций. У этих пациентов отмечалось нарушение иммунитета вследствие основных заболеваний, таких как злокачественные гематологические новообразования, нейтропения после химиотерапии, РТПХ и состояние после ТГСК. Медиана длительности терапии позаконазолом составляла 28 дней. Двадцать пациентов получали суточную дозу, равную 200 мг, а 210 пациентов получали по 300 мг в сутки (после приема двойной суточной дозы в первый день терапии, в каждой когорте).

Безопасность позаконазола в таблетках и в форме суспензии для приема внутрь
Безопасность позаконазола в форме суспензии для приема внутрь оценивали у более, чем 2400 пациентов и здоровых добровольцев, включенных в клинические исследования, а также у пациентов, которые получали препарат после его выпуска на потребительский рынок. Наиболее часто регистрировались следующие серьезные, связанные с препаратов, нежелательные реакции: тошнота, рвота, диарея, гипертермия, повышенная концентрация билирубина.
Безопасность позаконазола в таблетках оценивали у 336 пациентов и здоровых добровольцев, включенных в клинические исследования. Профиль безопасности препарата в таблетках был сходен с профилем препарата в форме суспензии для приема внутрь.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Нежелательные реакции, связанные с лечением, выявленные в ходе клинических исследований позаконазола.
Наиболее распространённые нежелательные реакции, связанные с лечением, выявленные в ходе клинических исследований позаконазола с участием как пациентов, так и здоровых добровольцев, указаны в Таблице 2.

Таблица 2. Нежелательные реакции согласно системно-органному классу, классифицированные по частоте (часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000))*

* Основываясь на нежелательных реакциях, наблюдаемых для суспензии для приема внутрь, таблеток кишечнорастворимых, покрытых пленочной оболочкой, и концентрата для приготовления раствора для инфузий.
^§ См. раздел 4.4.

Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде применения препарата

Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдоальдостеронизм.

Описание отдельных нежелательных реакций:
Нарушения со стороны печени и желчных путей
В ходе пострегистрационного наблюдения поступило сообщение о случае развития тяжелого поражения печени с летальным исходом на фоне терапии позаконазолом (см. раздел 4.4).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Россия
Адрес: 109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.
Уполномоченная организация: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30
Электронная почта: info@roszdravnadzor.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.ru

4.9. Передозировка.

Случаев передозировки позаконазола в таблетках до настоящего времени зарегистрировано не было.
В ходе клинических исследований у пациентов, получавших позаконазол в форме суспензии для приема внутрь, в дозах до 1600 мг в сутки, не было зарегистрировано каких-либо новых нежелательных реакций, помимо тех, которые отмечались у пациентов, получавших более низкие дозы.
Случайная передозировка была отмечена у одного пациента, который получал позаконазол в форме суспензии для приема внутрь, по 1200 мг 2 раза в день, в течение 3 дней. Никаких нежелательных реакций отмечено не было.
Позаконазол не выводится из организма посредством гемодиализа.
Специальных методов терапии передозировки позаконазола не разработано. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

5. Фармакологические свойства

5.1. Фармакодинамические свойства.

Противогрибковые средства для системного применения – производные триазола, код АТХ: J02AC04

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу, который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола.

Клиническая эффективность и безопасность
Микробиология
В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp. Микробиологические данные доказывают, что позаконазол активен в отношении Rhizomucor spp., Mucor spp. и Rhizopus spp., однако клинических данных, которыми исследователи располагают к настоящему времени, недостаточно, чтобы можно было оценить эффективность позаконазола против вышеназванных возбудителей.

Устойчивость
Были идентифицированы клинические изоляты со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом развития резистентности является появление замен в целевом белке – CYP51.

Значения эпидемиологических точек отсечения (ECOFF) для Aspergillus spp.
Значения ECOFF для позаконазола, которые отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены по методологии Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).
Значения EUCAST ECOFF:

• Aspergillus flavus: 0,5 мг/л
• Aspergillus fumigatus: 0,25 мг/л
• Aspergillus nidulans: 0,5 мг/л
• Aspergillus niger: 0,5 мг/л
• Aspergillus terreus: 0,25 мг/л

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для Aspergillus spp. Значения ECOFF не приравнивают к клиническим пограничным значениям.

Пограничные значения

Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) по EUCAST для позаконазола [чувствительный (S); устойчивый (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л
• Candida tropicalis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для других штаммов Candida.

Одновременное применение с другими противогрибковыми средствами
Использование комбинированной противогрибковой терапии не снижает эффективности ни позаконазола, ни других лекарственных средств; вместе с тем, к настоящему времени не были представлены клинические доказательства того, что комбинированная терапия является более эффективной.

Дети
Исследователи не располагают данными о применении позаконазола в таблетках в педиатрической практике.
16 пациентов в возрасте от 8 до 17 лет включительно получали позаконазол в форме суспензии для приема внутрь по 800 мг/сутки, в ходе исследования инвазивных грибковых инфекций. На основании имеющихся данных по 16 из этих пациентов можно заключить, что профиль безопасности у них был сходен с таковым у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Кроме того, 12 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет включительно получали позаконазол в форме суспензии для приема внутрь по 600 мг/сутки, для профилактики инвазивных грибковых инфекций. Профиль безопасности у этих пациентов младше 18 лет был сходен с профилем у взрослых пациентов. На основании фармакокинетических данных, полученных при обследовании 10 пациентов детского возраста, можно заключить, что у них фармакокинетический профиль был сходен с профилем у пациентов в возрасте 18 лет и старше.
Безопасность и эффективность позаконазола у детей в возрасте младше 18 лет не установлены.

5.2. Фармакокинетические свойства.

Абсорбция
Продолжительность абсорбции позаконазола составляет от 4 до 5 часов и показывает дозозависимую фармакокинетику после однократного или многократного применения в дозах не более 300 мг.
После однократного применения здоровыми испытуемыми позаконазола в таблетках в дозе, равной 300 мг, после приема пищи с высоким содержанием жиров, значения AUC _0-72 часа и C_max были выше, по сравнению со значениями, полученными при применении препарата натощак (51 % и 16 % для AUC_0-72 часа и C_max, соответственно).
Концентрации позаконазола в плазме после введения позаконазола в таблетках у ряда пациентов со временем могут повышаться. Причина такой зависимости от времени пока точно не установлена.

Распределение
Средний кажущийся объем распределения позаконазола, принимаемого в виде таблеток, составляет 394 л (42%), варьирующий от 294 до 583 л в исследованиях со здоровыми добровольцами.
Позаконазол характеризуется высокой степенью связывания (более 98%) с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Биотрансформация
Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Метаболиты, экскретируемые через почки и кишечник составляют примерно 17% от введенной меченной радиоактивной дозы.

Элиминация
Позаконазол после его применения в форме таблеток медленно выводится из организма, со средним периодом полувыведения (t_1/2) 29 часов (в диапазоне от 26 часов до 31 часа), при этом среднее значение общего клиренса варьирует от 7,5 до 11 л/ч. После применения ¹⁴С- позаконазола радиоактивные метки обнаруживались преимущественно в кале (77% меченной радиоактивной дозы), при этом основная часть (66% меченной радиоактивной дозы) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации – выводится примерно 14% меченной радиоактивной дозы (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесная концентрация в плазме достигалась к 6 дню при применении дозы, равной 300 мг 1 раз в сутки (после нагрузочной дозы в первый день назначенной терапии – 300 мг 2 раза в сутки).

Особые группы пациентов
Пол
Фармакокинетика позаконазола сравнима у мужчин и женщин.

Лица пожилого возраста
Фармакокинетика позаконазола в таблетках сравнима у молодых и у пожилых людей. В целом не было выявлено различий в безопасности применения между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста; поэтому нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста.

Расовая принадлежность
Исследователи располагают недостаточными данными, для оценки влияния расы на фармакокинетику позаконазола в таблетках. Было отмечено небольшое снижение (16%) AUC и C_max позаконазола в форме суспензии для приема внутрь у испытуемых негроидной расы, по сравнению с испытуемыми европеоидной расы. Однако профиль безопасности позаконазола у представителей обеих рас был сходным.

Масса тела
Моделирование фармакокинетики позаконазола позволяет предположить, что у пациентов с массой тела свыше 120 кг наблюдается меньшее значение экспозиции позаконазола. Рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции у пациентов с массой тела свыше 120 кг.
У пациентов с низкой массой тела (менее 60 кг), в частности, получавших позаконазол после ТГСК, чаще выявлялось большее значение экспозиции позаконазола. Рекомендуется тщательно наблюдать таких пациентов для своевременного обнаружения нежелательных реакций.

Пациенты с почечной недостаточностью
При однократном приеме позаконазола в форме суспензии для приема внутрь почечная недостаточность легкой и умеренной степени (n=18, Cl_cr ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на фармакокинетику позаконазола, поэтому корректировка дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (n=6, Cl_cr <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с таковой у других групп пациентов с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику позаконазола, поэтому корректировки дозы не требуется. Позаконазол не выводится посредством гемодиализа.
Данные рекомендации также можно применить к позаконазолу в виде таблеток, однако, отдельных исследований для таблеток позаконазола не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью
После однократного введения позаконазола в форме суспензии для приема внутрь в дозе, равной 400 мг, у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс А, класс В и класс С по классификации Чайлд-Пью, соответственно), по 6 человек в каждой группе, среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раз больше, чем у испытуемых контрольной группы с нормальной функцией печени. Концентрации несвязанного позаконазола не определялись, и нельзя исключить, что происходит более значительное увеличение экспозиции несвязанного позаконазола, чем выявленное увеличение общей AUC на 60 %. Период полувыведения (t1/2) увеличился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в ретроспективных группах. Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени корректировка дозы не требуется, однако, следует соблюдать осторожность в связи с тем, что возможно увеличение экспозиции в плазме.
Такие же рекомендации относятся и к позаконазолу в таблетках, хотя специфическое исследование позаконазола в таблетках не проводилось.

Дети
Опыт применения таблеток позаконазола у детей отсутствует.
У детей была оценена фармакокинетика позаконазола в форме суспензии для приема внутрь. После приема позаконазола в форме суспензии в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, для лечения инвазивных грибковых инфекций, средняя концентрация препарата в плазме у двенадцати пациентов в возрасте от 8 до 17 лет включительно была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте от 18 до 64 лет включительно (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетические данных для детей младше 8 лет отсутствуют. Также по данным профилактических исследований средняя концентрация позаконазола в равновесном состоянии (C_av) у десяти подростков в возрасте от 13 до 17 лет включительно была сравнима с C_av у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше.

5.3. Данные доклинической безопасности.

Исследования токсичности при повторном введении доз показали, что действие позаконазола, как и других азольных противогрибковых препаратов, обусловлено ингибированием синтеза стероидного гормона. Действие, направленное на подавление функции надпочечников, было отмечено в ходе исследований токсичности на крысах и собаках, при значениях системного воздействия, равных или превышающих таковые при применении терапевтических доз у человека.
Нейрональный фосфолипидоз был выявлен у собак, получавших в течение 3 месяцев и более позаконазол в дозах, обеспечивавших меньшее системное воздействие, чем то, которое достигается при применении терапевтических доз у человека. Такие последствия не выявлялись у обезьян, получавших препарат в течение одного года. В ходе исследований нейротоксичности продолжительностью 12 месяцев у собак и обезьян не было выявлено функциональных нарушений центральной и периферической нервной системы, хотя системное воздействие было больше, чем достигавшееся при введении терапевтических доз.
Развитие легочного фосфолипидоза, приводившего к дилатации и обструкции альвеол, отмечалось в ходе двухлетнего исследования у крыс. Эти данные необязательно указывают на возможность появления функциональных изменений у человека.
Не было выявлено отклонений на электрокардиограммах, включая изменения интервалов QT и QTc, в ходе исследования фармакологической безопасности повторных доз у обезьян, при максимальных концентрациях позаконазола в плазме превышавших в 8,5 раз концентрации, достигавшиеся при применении терапевтических доз у человека. Эхокардиография обнаружила отсутствие признаков декомпенсации сердечной деятельности в исследовании фармакологической безопасности повторных доз у крыс при уровне системного воздействия в 2,1 раза превышающего значения, достигаемых при использовании терапевтических доз. Повышение систолического и диастолического артериального давления (до 29 мм рт. ст.) было отмечено у крыс и обезьян при значениях системного воздействия в 2,1 и в 8,5 раз превышавших показатели у человека при введении терапевтических доз, соответственно.
Исследования влияния на репродуктивную систему, а также на пери- и постнатальное развитие проводились на крысах. При значениях системного воздействия, которые были ниже тех, что достигались у человека при введении терапевтических доз, позаконазол вызывал изменения скелета и пороки развития, патологические роды, увеличение продолжительности внутриутробного периода, уменьшение средней численности детенышей в помете и снижение постнатальной выживаемости. У кроликов позаконазол при значениях системного воздействия, превышающих таковые при применении терапевтических доз, оказывал эмбриотоксическое действие. Как показывает изучение других азольных противогрибковых препаратов, описанные выше влияния на репродуктивную функцию обусловлены связанным с терапией воздействием на стероидогенез.
Позаконазол не оказывал генотоксического действия в ходе исследований in vitro и in vivo. Исследования канцерогенности не выявили существования специфических рисков для человека.

6. Фармацевтические свойства

6.1. Перечень вспомогательных веществ.

Ядро таблетки:
гипромеллозы ацетата сукцинат
целлюлоза микрокристаллическая
гидроксипропилцеллюлоза
кремния диоксид
кроскармеллоза натрия
магния стеарат
Пленочная оболочка таблетки (Опадрай® II желтый 85F92209):
поливиниловый спирт частично гидролизованный
макрогол-3350
титана диоксид (E171)
тальк
краситель железа оксид желтый (Е172)

6.2. Несовместимость.

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения).

2 года

6.4. Особые меры предосторожности при хранении.

Хранить при температуре ниже 30 ºС.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки.

По 12 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПТФХЭ и фольги алюминиевой. По 2 блистера вместе с листком-вкладышем в картонную пачку. Может присутствовать контроль вскрытия упаковки.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. Держатель регистрационного удостоверения

Россия
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1.
г. Москва, Россия, 119021
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения.

Претензии потребителей направлять по адресу:
Россия
ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1
г. Москва, Россия, 119021
тел.: (495) 916-71-00
факс: (495) 916-70-94
электронная почта: dpoc.russia@merck.com

8. Номер регистрационного удостоверения

ЛП-N (000074)-(РГ-RU)

9. Дата первичной регистрации (подтверждения регистрации, перерегистрации)

Дата первичной регистрации:
12.08.2020
Общая характеристика лекарственного препарата Ноксафил доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в
информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://www.eurasiancommission.org.

RU-NON-01111-02-23